Під час Другої світової війни молодий лікар працює на фронті, де швидко стає досвідченим хірургом. В 1952 році його запрошують в Київ очолити спеціально створену клініку грудної хірургії. В столиці він проживе решту свого життя. В 1955 році на базі міської лікарні Амосов відкриває спеціалізовану клініку серцевої хірургії. А побачивши на конгресі в Мексиці операцію з апаратом «штучне серце», він створює власний оригінальний пристрій. Першим у Союзі Амосов робить протезування мітрального клапана серця. Талант конструктора виявиться ще раз, коли вчений створить і першим у світі почне використовувати антитромботичні протези серцевих клапанів. Протягом життя Амосов став автором близько 20 технічних та хірургічних винаходів.

З роками він почав цікавитися глобальними проблемами людства, психологією, соціологією суспільства. Майбутнє медицини він бачив у спільних досягненнях кількох наук: біології, хімії, фізики та кібернетики. Амосов навіть заснував відділ біологічної кібернетики в одному з інститутів Академії наук. Людський організм він також розглядав з кібернетичних позицій — як систему, що сама себе регулює. Якщо у програмі виникає збій, з'являється хвороба. Щоб уникати збоїв, вчений мріяв про створення штучного розуму. Амосов завжди тяжко переживав смерті пацієнтів, а одна з таких драм навіть змусила його почати писати книжки. Оперувати талановитий хірург перестав тільки на порозі 80-річчя. За своє життя він провів 6 тисяч операцій — приблизно стільки зараз щороку проводять в київському Інституті серцево-судинної хірургії, створеному Амосовим і названим на його честь.